诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

辑录汇编：文话理论品格的一种生成路径******

　　作者：侯体健（复旦大学中国古代文学研究中心教授）

　　辑录汇编是一种述而不作的著述方式，在我国传统典籍的成书过程中颇为常见。“作不如述，虽圣人犹择所从事，可以下学而昧诸？”（童槐《睿吾楼文话叙》）这样一种重视辑述的著书观念在古代中国可谓根深蒂固。就历代文话的体例形态而言，辑录汇编式文话也是重要的类型之一。在文话诞生之初的宋代，辑录汇编式文话即已呈现出多样的种类，杂抄型与类编型两大类相继出现，杨囦道《云庄四六余话》、张镃《仕学规范·作文》、王正德《余师录》均属杂抄之作，而晚宋王应麟《辞学指南》则是类编之作，往往能够抓住词科作文之关键，并以之为纲目，将搜集的观点与言论按类编排，颇见纲举目张的效果。这种带有较强类编色彩的文话，在后世不断发展，编者常能将自己的文学观念融入其中，表现出独特的文论主张，于明代逐渐成熟，出现了朱荃宰《文通》和高琦《文章一贯》等体例纯熟的辑录汇编之作。至清代更是嬗变衍生出融冶他书而能自铸新意的汇编集成性文话，如王之绩《铁立文起》、刘青芝《续锦机》、孙梅《四六丛话》、叶元垲《睿吾楼文话》等等，均属此类。至于民国王葆心所著《古文辞通义》规模宏阔、搜讨博赡，实乃辑录汇编式文话的重要代表。该书虽立足于辑录，但“广加荟萃，出以清豁”（《古文辞通义例目》），“购众材加以规矩绳墨，而后以覃思研精出之”（王葆心《复饶竹生学部书》），尤能“以旧说证己意，以己意衷旧说”（《古文辞通义例目》），堪称我国古代文章学著作中的杰构，获得了王先谦、林纾、马其昶、陈衍、姚永朴等著名学者的交口称赞。

　　然自近代学术开启以来，辑录之作常因缺乏原创性而为人所轻视，被认为多有蹈袭稗贩、陈陈相因之弊。即使是《古文辞通义》这样规矩粲然的鸿篇巨制，也不免为人误解。黄侃在读到王葆心之作后，竟以书掷地，批评说“何物《古文辞通义》，抄书匠而已”（《纗华隽永录》）。黄氏不以为然的态度，显示出对该书的轻蔑，尤其是对抄掇辑录这一著述方式的鄙夷。这或可算辑录汇编之作的“原罪”，无须多辩。但纵观历代文话辑录之作所呈现出的丰富样态和潜藏的学术理路，无疑构建了自足自洽的知识秩序，在剪辑编排之中，思想自然渗透其里，其意义和价值不可轻率否定。某种意义上甚至可以说辑录汇编是我国传统文学批评理论品格的独特生成路径之一，彰显了一种本土文化性格。这里且以我们新近编纂的《稀见清人文话二十种》（王水照、侯体健编，复旦大学出版社2021年版）所收辑录汇编式文话略作申说。

　　《稀见清人文话二十种》收录六部清人辑录汇编式文话，虽同是辑录，但它们各有学术追求，并非简单的抄撮资料而已。其中姚椿《论文别录》所辑最杂，它将自魏晋讫于明清的文话、目录、史书、评点、凡例、序说等各类批评形式并置一处，展现出各家多样的批评方法和观念，作者的编撰旨趣显然是开放的，能够兼容各派主张。丁晏《文彀》多采单篇文章，尤其集中于论文书牍，而以唐宋诸家为最，此乃基于他“阐明圣言，维持名教”（《文彀》自序）的认识，以服务于“文以载道”的理念，立场非常鲜明。范濂《四六谈荟》摭拾宋元明清诗话、笔记、文话、别集、方志等涉及四六名言警句、写作理论及逸闻轶事的相关内容，最喜摘录宋人骈文观点，反映出宋四六理论对清代骈文及骈文理论发展的影响。许钟岳《古文义法钞》以辑录明清古文家之论述为主，其持论明显受到桐城派影响，但常于各家论述之后下按语，阐述自己看法，又多有超越桐城之处，是一部辑中有作的文话。《十家论文》杂取潘昂霄、黄宗羲等十人综论古文风格、文章史和古文要法的言论而成，尤重桐城一脉，编者可能即是晚清桐城后学。最值得关注的，则是吴荫培的《文略》。

　　《文略》始撰于清光绪二十七年（1901），初名《文征》五卷，以备用于家塾，后增改为《文略》五卷首三卷。时清廷已废科举，故所撰并不为举业服务，而是用作学堂教育的教材。因有感于日本小林氏对中国文学之推崇，更负“镕铸古今，勉求国粹”（《文略》自序）之责任，故而全书展现出作者在欧风美雨的时代思潮中对汉民族文学的独特思考。该书出入经史，杂取百家，分门别类，“爰以原学、养蒙、立志、力行、识字、读书各条冠之编首，复取姚姬传氏之所谓格律、声色、神理、气味，而先之以典章、意义”（《文略》自序），颇有特色。正文五卷以桐城派格律声色、神理气味为纲，尤重于格律之解说。该书虽是辑录之作，但无论类目设置，还是所辑所选，均自具只眼，独运匠心。如果放入长时段的历史图景中观察，可见《文略》已带有传统文话向近代文学教育教材转型的色彩。它一方面将临文准备、文法要义、文章风格相涵摄，一方面又将诸家论说与例文例句相糅合，可谓既有批评史眼光，又涉范畴论阐释，还兼作品选分析，集史、论、选于一体，显示出传统文章学著述在清末民初学堂教育风习下形成的新面貌。

　　这些辑录汇编式文话都是在一定的文章学观念指导下编排前人言论的，我们应将其视为特殊的文论选本，以选本批评的眼光谛审之，那么就可能透视出潜藏在剪裁去取、体例结构背后的文章学思想，以及它们与时代学术之互动关系。实际上，这样一种带有文论选本意识的辑录式文话也颇为常见。前举丁晏《文彀》是其一，民国胡鄂公的《五十家论文书牍》也算典型，该书整篇地汇纂唐韩愈而下至于清代张裕钊的五十位作家的论文书牍七十余篇，俨然选本面目，显示出辑录汇编式文话与此后历代文论选的一脉渊源。至于多部辑录汇编式文话与桐城派的关系，就更颇堪留意了。

　　桐城派是清代最大的文章流派，影响所及，无远弗届。姚椿亲承姚鼐謦欬，是晚期桐城派的重要成员，对桐城文章可谓终身服膺，但《论文别录》所辑清代文论十二家，可算作桐城派者寥寥，反倒是对桐城文法多有质疑的恽敬、袁枚诸家入选其中，此即说明姚氏论文并不为一家一派所囿，表现出桐城后学在作文取法上的多元化。《文略》作者吴荫培和《古文义法钞》作者许钟岳，都是安徽歙县人，歙县与桐城距离不远，两人想必因地缘之近多受桐城文风浸润。《文略》一书骨骼全依姚鼐的格律、声色、神理、气味而设，内容也以征引桐城诸家文论为多，各个类目之中均不忘致敬方苞、刘大櫆、姚鼐等桐城派代表人物；但《文略》明显也兼取多家之说，并蓄各派观点，如前文所论，其所列“格律”诸目释义全袭包世臣，而包氏持论多有与桐城异趣者。吴荫培也指出：“桐城虽云《史》、《汉》、昌黎，实则远宗欧、曾，近法震川。”（《文略》卷首下“评文下”注）对桐城派的自我标榜有所保留。许氏《古文义法钞》书名就高举桐城“义法”大纛，但他不满于“株守宗派，拟议铢寸”（《古文义法钞》自序）的桐城末流，希望能够取法近代大家，以溯源韩柳，通于为文之法。选录诸家以桐城一脉为主，并且认为袁枚论文“与桐城格律亦合”（《古文义法钞》“古文十三弊”条按语），试图统摄弥合桐城派之外的各家有益之论。

　　此外，《文略》和《古文义法钞》两书还都表现出西风东渐时局下强烈的文学危机感。《文略》开篇大段征引日本小林氏演讲文字，强调“以中国文学论，诚可谓举世无双”，提醒应警惕青年“醉心欧美”，希望能够“重整保存国粹之旗鼓”，改变“近日学者无不规仿欧西”的局面。《古文义法钞》汪宗沂序说“古文词虽中国旧学，而断为启新者所不能废”，鲍鹗跋也说“言语文字为一国之人精神命脉之所寄”，都是以悲壮而痛惜的口吻来强调古文词在剧变时期的重要性，认为许钟岳此书有助于“通夫世运之变”。在欧风美雨的侵袭之中，传统文化的守成者们，采用这种述而不作的本土化撰著方式，回应了时代的诡谲，似借以对抗大变局下中国文章学不绝若线的颓势命运。由此可见，辑录汇编确然蕴藏了独有的知识秩序和思想秩序，与时代学术发生了内在的呼应，并非无意义的重复和转录，而是一种表达主张的著述方式，也是本土化的理论生成路径。

　　综上所述，回到辑录汇编式文话的历史语境之中，或许我们就能真正理解这类文话的本土性格所具有的特别的理论意义。

　　《光明日报》（ 2022年12月26日 13版）